摘要：多发性硬化是一种常见的中枢神经系统自身免疫性疾病，具有季节性发作的特点，流行病学研究表明该病明显受到环境因素的影响。本文研究发现，褪黑素水平明显受到四季昼夜长短的影响，并且与多发性硬化的发病成负相关性。褪黑素处理可以通过直接干预免疫T细胞的分化，达到缓解多发性硬化动物模型的疾病症状的目的。进一步研究表明，褪黑素可以诱导抑制性转录因子Nfil3的表达，阻碍致病免疫细胞Th17的分化产生；此外，褪黑素还可以通过调节Erk1/2和ROR-α信号通路，激活IL-10并促进保护性免疫细胞Tr1的产生。综上，褪黑素是介导环境影响的重要因子之一，通过调节T细胞分化影响自身免疫性疾病，如多发性硬化。

背景介绍：

多发性硬化症是一种神经系统障碍，被认为是由T细胞破坏髓鞘而引发，而髓鞘是包裹神经细胞并且保护神经细胞的一种物质，这种损伤会减缓或阻断大脑和机体之间的信息传递，从而引发多种症状，比如视觉障碍、肌无力、协调和平衡困难、思考和记忆问题等。

由于多发性硬化的季节性发作，而维生素D由太阳光触发合成，也表现出较大的季节性波动，因此二者之间一直被认为具有相关性；然而，问题在于，抗炎症的维生素D在春夏季水平最大，但是多发性硬化患者的临床症状在春夏最为严重，在秋冬季减轻。

为了回答这个疑问，众多的研究者都在试图寻找其他的影响多发性硬化的环境因子，如紫外线以及本文找到的褪黑素。说起褪黑素，我们应该非常熟悉了。很多年以来，那句洗脑广告词“送给爸妈，要送就送脑白金”中的产品，说的其实就是褪黑素。顾名思义，它主要是被用来调节睡眠的，很多更年期、中老年人和出差人士的必备了吧。

论文解析：

第一步，通过大规模流行病学调查数据发现褪黑素水平与多发性硬化的发病成负相关性，存在显著关联性，而与其他环境影响因子，如已报道的维生素D和紫外线灯并无显著关联。

第二步，通过多发性硬化的疾病模型，发现给予褪黑素可以明显缓解疾病的临床症状。

第三步，通过初步检测疾病模型中的褪黑素处理前后变化，可以明显发现Th17分化受到抑制，而促进Tr1细胞的产生。

第四步，分析Th17分化受到抑制的分子机制，在于Erk1/2-C/EBPα信号通路和抑制NFIL3表达。

第五步，分析促进Tr1细胞的产生的分子机制，在于调节ROR-α信号通路影响IL-10表达。

大厨点评：

1、 分析本文的逻辑，算的上是临床研究中的经典之作。简述如下：

1） 通过流行病学数据获得一定的启示，建立自己的假设（Hypothesis）；

2） 进一步通过疾病的动物模型进行验证；

3） 再次检测疾病模型中的细胞学变化；

4） 最后分析相关的分子机制。

总结下来：建立假设→确定现象→验证变化→分析机制

通过该篇文章，应该可以给我们的广大临床医生提供很多借鉴。由于你们可以拿到第一手的大量流行病调查数据，往往简单的分析后就发表了，实在是浪费；如果进行简单的分析，建立自己的猜想，并通过实验证实，我想这些数据会更有意义。

2、 鉴于褪黑素的临床使用，本文从另一层面上说也可以算是老药新用的另一个例子，在现在医学生物学研究中应该越来越会受到大家的重视，无论是基础研究方面还是临床层面。当然，对于本文的结论，褪黑素可以缓解多发性硬化的疾病临床症状，是否说明可以直接用“脑白金”来治疗该病，还不得而知；此外，长期使用该药，应该具有很强的副作用，所以应该慎之又慎。

3、 根据本文的发现，有个问题：夜晚黑暗的环境可以刺激褪黑素的产生，那么是不是可以尝试直接利用暗室治疗与褪黑素相关的疾病，如多发性硬化？纯属瞎想，也给大家提供思路，哈哈！感兴趣的可以一试。

参考文献：Mauricio F. Farez, et al. Melatonin Contributes to the Seasonality of Multiple Sclerosis Relapses. Cell 162, 1338-1352.

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